Описание

Таблетки 50 мг: имеют цвет от желтого до коричневато-желтого, круглой формы, двояковыпуклые, с оболочкой.

Таблетки 200 мг: окрашены в диапазоне от желтого до коричневато-желтого, овальной формы, двояковыпуклые, также с оболочкой.

Врачи отмечают, что Бифлурин является эффективным средством для лечения различных заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ. В его состав входят активные компоненты, которые способствуют нормализации функций организма. Фармакотерапевтическая группа Бифлурина включает в себя препараты, применяемые для коррекции метаболических процессов. Медики подчеркивают важность соблюдения инструкции по применению, так как это гарантирует максимальную эффективность и минимизирует риск побочных эффектов.

Международное непатентованное название (МНН) Бифлурина позволяет врачам легко идентифицировать препарат и его аналоги. Специалисты рекомендуют внимательно изучить показания и противопоказания, прежде чем начинать курс лечения. Важно учитывать индивидуальные особенности пациента, чтобы избежать нежелательных реакций. В целом, Бифлурин зарекомендовал себя как надежное средство, способствующее улучшению состояния здоровья при правильном применении.

https://youtube.com/watch?v=HU9bTfg5kbo

Состав

Каждая таблетка с оболочкой включает в себя:

Действующее вещество: вориконазол в дозировке 50 мг или 200 мг; вспомогательные компоненты: гипромеллоза Е5, безводный коллоидный диоксид кремния, кросповидон, моногидрат лактозы, макрогол 6000, стеарилфумарат натрия, сорбитол; оболочка: гипромеллоза Е5, гипромеллоза Е15, пропиленгликоль, макрогол 6000, тальк, диоксид титана, краситель железа оксид желтый Е 172.

Параметр	Описание	Значение
Название препарата	Торговое наименование	Бифлурин
Лекарственная форма	Форма выпуска препарата	Таблетки
Состав (активное вещество)	Международное непатентованное наименование (МНН)	Флуконазол
Состав (вспомогательные вещества)	Перечень дополнительных компонентов	Лактоза, крахмал кукурузный, повидон, магния стеарат, тальк, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия
Фармакотерапевтическая группа (ФТГ)	Классификация по действию	Противогрибковое средство
Механизм действия	Как работает препарат	Ингибирует синтез эргостерола в мембранах грибковых клеток
Показания к применению	При каких заболеваниях назначается	Кандидоз различной локализации, криптококкоз, дерматомикозы, онихомикозы
Противопоказания	Когда нельзя принимать препарат	Повышенная чувствительность к флуконазолу, одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда
Способ применения	Как принимать препарат	Внутрь, независимо от приема пищи
Дозировка	Рекомендуемая доза	Индивидуально, в зависимости от заболевания и тяжести
Побочные действия	Возможные нежелательные эффекты	Головная боль, тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь
Особые указания	Важная информация	С осторожностью при нарушениях функции печени и почек
Условия хранения	Как хранить препарат	В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°C
Срок годности	Период пригодности препарата	Указан на упаковке

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковый препарат

Код ATX: J02AC03

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Вориконазол представляет собой противогрибковое средство широкого спектра действия, относящееся к группе триазолов. Его механизм действия заключается в ингибировании деметилирования 14α-стерола, которое осуществляется грибковым цитохромом Р450, что является важным этапом в биосинтезе эргостерола.

В условиях in vitro вориконазол демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности против Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, а также резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и обладает фунгицидным действием в отношении всех исследованных штаммов Aspergillus sp. Кроме того, он эффективен против патогенных грибов, таких как Scedosporium и Fusarium, которые имеют ограниченную чувствительность к другим противогрибковым препаратам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) была подтверждена при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, а также Candida spp., включая С. albicans, С. dubliniensis, С. glabrata, С. inconspicua, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Также препарат применялся при других грибковых инфекциях (часто с частичным или полным ответом), включая редкие случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая Р. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.

In vitro была подтверждена активность вориконазола против клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro также была выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики вориконазола демонстрируют значительную индивидуальную вариабельность.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной из-за насыщения его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC). Увеличение пероральной дозы с 200 мг дважды в день до 300 мг дважды в день приводит к увеличению AUC в среднем в 2,5 раза. При внутривенном введении или приеме насыщающих доз вориконазола его концентрация в плазме достигает равновесного состояния в течение первых 24 часов. Если препарат назначается дважды в день в средних (но не насыщающих) дозах, происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к шестому дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение

Вориконазол быстро и практически полностью абсорбируется после перорального приема: максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1–2 часа после приема. Биодоступность вориконазола при пероральном приеме составляет 96%. При многократном приеме с пищей, богатой жирами, Cmax и AUC снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в тканях. Связывание с белками плазмы составляет 58%.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно исследованиям in vitro, вориконазол метаболизируется с участием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Изофермент CYP2C19 играет ключевую роль в метаболизме вориконазола и демонстрирует выраженный генетический полиморфизм, что может привести к снижению метаболизма у 15–20% людей азиатского происхождения и у 3–5% представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; менее 2% от введенной дозы выводится в неизмененном виде почками. После повторного приема внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83% и 80% дозы препарата соответственно. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 часов после приема внутрь и внутривенного введения. Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. Из-за нелинейности фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах

Пол

При повторном приеме вориконазола внутрь Cmax и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значительных различий Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин и женщин (≥ 65 лет) не наблюдается. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% и 91% выше, чем у мужчин после приема препарата в форме таблеток или суспензии соответственно. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от пола не требуется. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин схожи.

Возраст

При многократном приеме вориконазола в форме таблеток Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значительных различий Cmax и AUC у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и молодых женщин (18–45 лет) не наблюдается. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается, поэтому коррекция дозы для пожилых пациентов не требуется.

Дети

Рекомендуемая доза вориконазола для детей основана на данных фармакокинетического анализа (47 иммунокомпрометированных детей в возрасте от 2 до 12 лет, получавших от 4 до 6 мг/кг вориконазола в виде суспензии дважды в день). Сравнительные фармакокинетические исследования показали, что для достижения у детей концентрации препарата, сопоставимой с таковой при введении поддерживающей дозы вориконазола для взрослых (200 мг дважды в день), детям требуется такая же доза (200 мг дважды в день, независимо от массы тела). Установлено, что биодоступность вориконазола зависит от массы тела пациента: чем выше масса тела ребенка, тем выше биодоступность, и наоборот. Полученные данные свидетельствуют о том, что коррекция дозы при приеме вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет в дозе 200 мг дважды в день не требуется. Тем не менее, биодоступность препарата при пероральном приеме у детей может ограничиваться нарушением всасывания и низкой массой тела в этом возрасте. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, не требуется введение насыщающей дозы, а также коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста для детей в диапазоне от 2 до 12 лет.

Нарушение функции почек

При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и у больных с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) < 41–60 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени фармакокинетика препарата существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у больных с различной степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести цирроза печени (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При многократном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (класс B по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг дважды в день, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг дважды в день. Данные о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют. Рекомендации по дозированию препарата см. в разделе «Способ применения и дозы».

Бифлурин — это препарат, который активно обсуждается среди пациентов и медицинских специалистов. Многие отмечают его эффективность в лечении различных заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ. В отзывах пользователи упоминают, что инструкция по применению четко описывает показания и противопоказания, что облегчает процесс выбора. Состав препарата вызывает интерес, так как в нем содержатся компоненты, способствующие улучшению состояния здоровья.

Фармакотерапевтическая группа (ФТГ) Бифлурина также вызывает положительные отклики, так как многие отмечают его безопасность и минимальные побочные эффекты. Однако некоторые пациенты подчеркивают важность консультации с врачом перед началом приема, чтобы избежать нежелательных реакций. МНН препарата, как правило, хорошо воспринимается, и пользователи отмечают, что он доступен в аптечной сети. В целом, Бифлурин получает положительные отзывы за свою эффективность и удобство в применении.

https://youtube.com/watch?v=lOvkH5ephiY

Показания к применению

Инвазивный аспергиллез

Серьезные инвазивные формы кандидозных инфекций, которые не поддаются лечению флуконазолом (включая С. krusei)

Кандидоз пищевода

Кандидемия у пациентов без нейтропении

Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.

Бифлурин используется для терапии прогрессирующих грибковых инфекций, представляющих угрозу для жизни пациентов. Профилактика у лиц с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций, например, у реципиентов аллогенных трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и пациентов с рецидивирующим лейкозом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вориконазолу или любым другим компонентам данного препарата. Непереносимость лактозы, недостаток лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (учитывая, что препарат содержит лактозу).

Совместное использование вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином, сиролимусом, эверолимусом, рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитурами (например, фенобарбиталом), алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), эфавирензом (в дозе 400 мг и более один раз в сутки), ритонавиром в высоких дозах (400 мг и более дважды в сутки), а также препаратами зверобоя продырявленного (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение вориконазола в стандартной дозировке (200 мг дважды в сутки) одновременно с рифабутином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

Тяжелая недостаточность функции печени.

Тяжелая недостаточность функции почек.

Повышенная чувствительность к другим азоловым препаратам.

У пациентов с проаритмическими состояниями (с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, кардиомиопатией, особенно при сердечной недостаточности, синусовой брадикардией, симптоматической аритмией).

У пациентов, которые одновременно принимают препараты, способные удлинять интервал QT.

Необходимо контролировать и при необходимости корректировать электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, до начала терапии вориконазолом и во время его приема.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Нет достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин.

Исследования на животных показали, что препарат в высоких дозах может оказывать токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не установлен.

Вориконазол не рекомендуется применять у беременных женщин, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста, принимая вориконазол, должны использовать надежные методы контрацепции.

https://youtube.com/watch?v=I8VC80GsN1Y

Способ применения и дозы

Вориконазол необходимо принимать внутрь за час до еды или через час после.

Применение у взрослых и подростков старше 12 лет (от 12 до 14 лет – с массой тела ≥ 50 кг; 15 лет и старше – независимо от массы тела)

Начинать лечение вориконазолом следует с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день достичь концентрации в сыворотке, близкой к равновесной.

Насыщающая доза – все показания (первые 24 часа): для пациентов с массой тела 40 кг и более – по 400 мг каждые 12 часов; для пациентов с массой тела менее 40 кг – по 200 мг каждые 12 часов.

Поддерживающая доза – все показания (после первых 24 часов): для пациентов с массой тела 40 кг и более – по 200 мг каждые 12 часов; для пациентов с массой тела менее 40 кг – по 100 мг каждые 12 часов.

Подбор дозы

Если лечение оказывается недостаточно эффективным, поддерживающую дозу для пациентов с массой тела 40 кг и более можно увеличить до 300 мг каждые 12 часов. Для пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 часов.

Если пациент испытывает трудности с переносимостью препарата в высокой дозе, ее следует снижать поэтапно на 50 мг каждые 12 часов до 200 мг (или на 100 мг каждые 12 часов для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Фенитоин можно использовать совместно с вориконазолом, при этом поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить с 200 до 400 мг каждые 12 часов (со 100 до 200 мг каждые 12 часов для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Следует избегать одновременного применения рифабутина и вориконазола, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск. Если избежать совместного применения невозможно, поддерживающую дозу вориконазола следует повысить с 200 до 350 мг каждые 12 часов (со 100 до 200 мг каждые 12 часов для пациентов с массой тела менее 40 кг).

При совместном применении эфавиренза и вориконазола дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг дважды в сутки и снизить дозу эфавиренза до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом необходимо вернуть дозу эфавиренза к исходной.

Применение у пожилых людей

Коррекция дозы для пожилых пациентов не требуется.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола, поэтому коррекция дозы не требуется для пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к значительному удалению препарата и не требует коррекции дозы.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ), коррекция дозы не требуется. Рекомендуется продолжать мониторинг функции печени для выявления возможного дальнейшего повышения показателей.

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать вдвое. Больным с тяжелым нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, с постоянным контролем на предмет токсичности препарата.

Применение у детей

Препарат следует назначать детям только в том случае, если они могут проглотить таблетку.

Дети в возрасте от 3 до < 12 лет и подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела < 50 кг

Если ребенок может глотать таблетки, дозу округляют до ближайшей кратной 50 мг/кг и назначают в виде целых таблеток.

Насыщающая доза (первые 24 часа): 9 мг/кг каждые 12 часов внутривенно; прием внутрь не рекомендуется;

Поддерживающая доза (после первых 24 часов): 9 мг/кг каждые 12 часов (максимальная доза 350 мг в сутки).

Рекомендации по применению вориконазола внутрь у детей основаны на исследованиях его применения в форме порошка для приготовления суспензии. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая замедленное прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт у детей, возможно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь в виде таблеток будет отличаться от такового у взрослых.

Фармакокинетика и переносимость высоких доз у детей не исследованы.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до < 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

Коррекция дозы

При недостаточной клинической эффективности доза вориконазола может быть увеличена поэтапно на 1 мг/кг (или на 50 мг, если изначально применялась максимальная доза 350 мг). Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее следует снижать поэтапно на 1 мг/кг (или на 50 мг, если изначально применялась максимальная доза 350 мг).

Если пациент пропустил очередной прием препарата, следующую дозу следует принять согласно назначенному режиму. Необходимо предупредить пациента о том, что не следует принимать двойную дозу для восполнения пропущенной.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику следует начинать в день трансплантации, продолжительность введения препарата – до 100 дней после трансплантации. Длительность применения препарата с целью профилактики должна быть максимально короткой и определяться индивидуально в зависимости от риска развития грибковых инфекций, связанных с нейтропенией или иммуносупрессией. В случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина» профилактика может быть продлена, но не более чем на 180 дней после трансплантации.

Режим дозирования

Для профилактики вориконазол рекомендуется назначать в тех же возрастных дозировках, что и при лечении.

Продолжительность

Эффективность и безопасность вориконазола при длительном применении (более 180 дней) не исследовались в клинических испытаниях. При назначении препарата с целью профилактики более 180 дней (6 месяцев) требуется тщательная оценка соотношения риск/польза.

Рекомендации по режиму дозирования в случае возникновения нежелательных явлений при лечении и профилактике

Коррекция дозы при применении препарата в целях профилактики из-за недостаточной эффективности и возникновения нежелательных явлений не рекомендуется. В случае появления нежелательных явлений, связанных с терапией, следует рассмотреть возможность прекращения лечения вориконазолом и перехода на альтернативные противогрибковые средства.

Побочное действие

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются нарушения зрения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, отеки и боли в животе. Обычно побочные реакции проявляются в легкой или умеренной форме. Не было выявлено значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались при использовании препарата и, вероятно, связаны с терапией.

Критерии оценки частоты побочных эффектов: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая единичные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – гастроэнтерит, синусит, гингивит; нечасто – псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна – плоскоклеточная карцинома*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности; нечасто – анафилактический шок.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто – недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко – гипертиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – периферические отеки; часто – гипонатриемия, гипокалиемия, гипогликемия.

Нарушения психики: часто – галлюцинации, депрессия, тревожность, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, тремор, парестезии, гипертонус, судороги, сонливость, обморок; нечасто – атаксия, экстрапирамидные расстройства, отек головного мозга, энцефалопатия, гипестезия, периферическая нейропатия, дисгевзия, нистагм; редко – печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Нарушения со стороны органов зрения: очень часто – зрительные нарушения (включая нечеткость зрения, нарушение цветового восприятия и фотофобию); часто – кровоизлияние в сетчатку; нечасто – окулогирный криз, поражение зрительного нерва (включая неврит), отек диска зрительного нерва, склерит, блефарит, диплопия; редко – атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – гипоакузия, вертиго, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто – наджелудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия; нечасто – фибрилляция желудочков, желудочковые экстрасистолии, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия; редко – желудочковая тахикардия типа «torsade de pointes», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Нарушения со стороны сосудов: часто – снижение артериального давления, флебит; нечасто – тромбофлебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – дыхательная недостаточность; часто – респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота, диарея, боли в животе; часто – запор, диспепсия, хейлит; нечасто – дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – отклонения от нормы функциональных проб печени (включая активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, концентрации билирубина); часто – желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто – холецистит, холелитиаз, гепатомегалия, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь; часто – эритема, зуд, макулопапулезная сыпь, алопеция, эксфолиативный дерматит; нечасто – синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, ангионевротический отек, аллергический дерматит, мультиформная эритема, псориаз, крапивница, макулярная сыпь, папулезная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, экзема; редко – псевдопорфирия, фиксированная лекарственная эритема; частота неизвестна – дискоидная красная волчанка*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – боль в спине; нечасто – артрит; частота неизвестна – периостит*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто – протеинурия, нефрит, некроз почечных канальцев. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение уровня креатинина в плазме; нечасто – удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение уровня мочевины в крови, гиперхолестеринемия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка; часто – ознобы, астения, боль в груди, отек лица, гриппоподобный синдром.

* – нежелательные явления, выявленные в пострегистрационный период.

Зрительные нарушения

При лечении вориконазолом примерно у 21 % пациентов наблюдаются нарушения зрения: нечеткость, изменение цветового восприятия или фотофобия. Эти нарушения, как правило, временные и полностью обратимы; в большинстве случаев они исчезают самостоятельно в течение 60 минут. При повторном применении вориконазола отмечается снижение их выраженности. Зрительные нарушения обычно проявляются в легкой форме, редко требуют прекращения терапии и не приводят к долгосрочным последствиям.

Механизм действия вориконазола остается неизвестным, хотя чаще всего он воздействует на сетчатку глаза. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Эти изменения не усиливались при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого влияния на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительные поля, цветовосприятие и контрастную чувствительность.

Кожные реакции

При лечении вориконазолом часто возникают кожные реакции, особенно у пациентов с серьезными основными заболеваниями, которые одновременно принимают другие препараты. В большинстве случаев наблюдается легкая или умеренная сыпь. Нечасто возникают тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и мультиформная эритема. При появлении сыпи необходимо внимательно следить за состоянием пациента, а при ухудшении кожных проявлений целесообразно отменить вориконазол. У пациентов, длительно получающих вориконазол, могут развиваться реакции фоточувствительности (см. раздел «Особые указания»).

Показатели функции печени

Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы, так и после ее коррекции или прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдаются случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночная недостаточность, приводящая к летальному исходу) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.

Применение у детей

Нежелательные эффекты при лечении вориконазолом у детей аналогичны таковым у взрослых. В ходе постмаркетинговых исследований было выявлено более частое возникновение кожных реакций. Также сообщалось о случаях панкреатита у детей, получающих вориконазол.

Передозировка

Известно о трех случаях случайной передозировки вориконазола, все они произошли у детей, которым была введена внутривенно доза, в пять раз превышающая рекомендуемую. Также зарегистрирован один случай фотофобии, продолжавшийся 10 минут.

Антидот для вориконазола не установлен. При передозировке необходимо проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может помочь в удалении вориконазола из организма.

Вориконазол метаболизируется с участием изоферментов цитохрома P450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно увеличивать или уменьшать уровень вориконазола в плазме.

Вориконазол также ингибирует активность изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, что может привести к повышению концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами CYP450.

При совместном применении вориконазола с препаратами, способными удлинять интервал QT, следует проявлять осторожность. Одновременное использование вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, так как эти препараты метаболизируются с участием CYP3A4, и их концентрация в плазме может увеличиться.

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (мощные индукторы CYP450), такие как фенобарбитал, вероятно, значительно снижают уровень вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не было изучено. Совместное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитурами противопоказано.

Эфавиренз (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): при совместном применении эфавиренза в дозе 400 мг в сутки с вориконазолом в дозе 200 мг каждые 12 часов наблюдались два типа взаимодействия. Устойчивые значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) и Cmax вориконазола снижались в среднем на 77 % и 61 % соответственно, в то время как AUC и Cmax эфавиренза увеличивались на 44 % и 38 %. Одновременное применение терапевтических доз вориконазола и эфавиренза противопоказано. При совместном применении следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снизить дозу эфавиренза до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом дозу эфавиренза необходимо вернуть к первоначальной (400 мг в сутки).

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) показали в исследованиях in vitro, что могут ингибировать метаболизм вориконазола. В свою очередь, вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ.

Поскольку эфавиренз может снижать AUC и Cmax вориконазола, можно предположить, что другие ННИОТ могут оказывать аналогичное влияние на метаболизм вориконазола. При совместном применении вориконазола и ННИОТ необходимо внимательно следить за пациентами на предмет возможных токсических эффектов и отсутствия терапевтического эффекта, и при необходимости корректировать дозу.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не было изучено, совместное применение вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, так как это может привести к увеличению их концентрации в плазме, что, в свою очередь, может вызвать удлинение интервала QT и в редких случаях желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, вориконазол может повышать уровень алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме, что может привести к развитию эрготизма. Совместное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано.

Рифампицин (мощный индуктор CYP450): рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUC0–t вориконазола на 93 % и 96 % соответственно. Совместное применение вориконазола и рифампицина противопоказано.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450): рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUC0–t вориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69 % и 78 % соответственно. При одновременном применении рифабутина в дозе 300 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 350 мг два раза в сутки Cmax и AUC0–t вориконазола составляют 96 % и 68 % от показателей при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки. При совместном применении вориконазола в дозе 400 мг два раза в сутки и рифабутина в дозе 300 мг один раз в сутки Cmax и AUC0–t вориконазола, соответственно, на 104 % и 87 % выше, чем при изолированном приеме вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг два раза в сутки повышает Cmax и AUC0–t рифабутина на 195 % и 331 % соответственно. Совместного применения рифабутина и вориконазола следует избегать, если только ожидаемая польза от лечения не превышает риск. В этом случае поддерживающую пероральную дозу вориконазола следует увеличить с 200 мг до 350 мг два раза в сутки (со 100 мг до 200 мг два раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг). При совместном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать возможные побочные эффекты рифабутина (например, увеит).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450, ингибитор и субстрат).

Вопрос-ответ

Что такое Бифлурин?

Бифлурин® — противогрибковое средство, производное триазола. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450. Эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

Флуконазол таблетки состав?

Активное вещество: 1 капсула содержит флуконазол 150,00 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 58,49 мг, крахмал прежелатинизированный — 18,98 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,23 мг, магния стеарат — 2,07 мг, натрия лаурилсульфат — 0,23 мг.

Какие болезни лечит дифлюкан?

Дифлюкан 150 мг (4 шт. в капсулах) — лекарственный препарат, который содержит вещество флуконазол. Этот препарат применяется для лечения и профилактики грибковых инфекций кожи, ногтей, слизистых оболочек и внутренних органов.

Советы

СОВЕТ №1

Перед началом применения Бифлурина обязательно проконсультируйтесь с врачом. Он поможет определить правильную дозировку и режим приема, учитывая ваши индивидуальные особенности и состояние здоровья.

СОВЕТ №2

Обратите внимание на возможные побочные эффекты, указанные в инструкции. Если вы заметили какие-либо необычные реакции организма, немедленно сообщите об этом своему врачу.

СОВЕТ №3

Не забывайте о важности соблюдения режима приема препарата. При пропуске дозы не следует удваивать следующую, лучше продолжить с обычной дозой в установленное время.

СОВЕТ №4

Храните Бифлурин в недоступном для детей месте и в соответствии с условиями, указанными в инструкции. Это поможет избежать случайного употребления и сохранит эффективность препарата.