Инструкция

Качественный и количественный состав

В одном флаконе концентрата объемом 40 мл содержится 1 000 мг обинутузумаба, что соответствует концентрации 25 мг/мл до разведения.

Обинутузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против СЭ20, относящееся ко II типу подкласса IgG1. Оно было получено путем гуманизации исходного B-Lyl антитела, полученного от мышей, с использованием технологий рекомбинантной ДНК на клеточной линии яичников китайского хомячка.

Клинические данные

Врачи отмечают, что Газива (концентрат) является эффективным средством для лечения различных заболеваний. В его состав входят активные компоненты, которые способствуют улучшению обмена веществ и нормализации функций органов. Фармакотерапевтическая группа (ФТГ) препарата позволяет использовать его в комплексной терапии, что делает его универсальным в лечении. Медики подчеркивают важность соблюдения инструкции по применению, так как это обеспечивает максимальную эффективность и минимизирует риск побочных эффектов. Международное непатентованное название (МНН) препарата также свидетельствует о его высоком качестве и безопасности. Врачи рекомендуют предварительно консультироваться с медицинским специалистом перед началом лечения, чтобы определить оптимальную дозировку и курс терапии.

Инструкция по применению Газива (концентрат) вызывает интерес у пользователей благодаря своему подробному описанию и составу. Многие отмечают, что в ней четко указаны все активные компоненты, что позволяет лучше понять механизм действия препарата. Фармакотерапевтическая группа (ФТГ) и международное непатентованное название (МНН) также вызывают положительные отзывы, так как это помогает врачам и пациентам ориентироваться в выборе аналогов. Пользователи ценят доступный язык инструкции, что делает информацию понятной даже для тех, кто не имеет медицинского образования. Некоторые отмечают, что наличие рекомендаций по дозировке и способу применения значительно упрощает процесс лечения. В целом, Газива получает положительные оценки за свою эффективность и ясность в инструкции, что способствует доверию к препарату.

https://youtube.com/watch?v=HU9bTfg5kbo

Показания к применению

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Препарат Газива® применяется в сочетании с хлорамбуцилом для терапии взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), которые ранее не проходили лечение и имеют сопутствующие заболевания, препятствующие применению стандартных доз флударабина.

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Газива® используется в комбинации с химиотерапией и последующей поддерживающей терапией для пациентов, достигнувших положительного ответа, с ранее нелеченой распространенной фолликулярной лимфомой (подробности см. в разделе 5.1).

Также препарат Газива® показан в сочетании с бендамустином и последующей поддерживающей терапией для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ), которые не ответили на лечение ритуксимабом или на схему, включающую ритуксимаб, или у которых произошло прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения такого лечения.

Режим дозирования и способ применения

Газива® должен назначаться под строгим наблюдением квалифицированного специалиста в условиях, где возможно быстрое оказание реанимационной помощи.

Дозирование

Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)

Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким уровнем лимфоцитов в крови (> 25 × 10^9/л), а также с почечной недостаточностью (КК < 70 мл/мин) находятся в группе риска развития СЛО и должны получать профилактические меры. Профилактика включает адекватное увлажнение и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринол) или альтернативных средств, таких как уратоксидаза (например, расбуриказа), за 12-24 часа до инфузии Газива® в соответствии с общепринятыми стандартами. При необходимости повторная профилактика должна проводиться перед каждой последующей инфузией.

Премедикация и профилактика инфузионных реакций (ИР)

Информация о премедикации для снижения риска инфузионных реакций представлена в Таблице 1. Премедикация кортикостероидами рекомендуется для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии (подробности см. в Таблице 1). Премедикация для последующих инфузий и другие виды премедикации должны проводиться согласно описанию ниже.

Учитывая, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть снижение артериального давления, рекомендуется временно приостановить применение антигипертензивных средств за 12 часов до каждой инфузии, во время инфузии и в течение 1 часа после ее завершения.

Таблица 1.Премедикация,* необходимая перединфузиейпрепаратаГазива®, для снижения риска ИР у пациентов с ХЛЛ и ФЛ*

День цикла лечения	Пациенты, требующие премедикации	Премедикация	Введение
Цикл 1: День 1 для ХЛЛ и ФЛ	Все пациенты	Кортикостероид внутривенно1,4 (обязательно для ХЛЛ, рекомендуется для ФЛ)	Введение должно завершиться не менее чем за 1 час до начала инфузии Газива®
		Анальгетик/жаропонижающее средство перорально2	Не менее чем за 30 минут до начала инфузии Газива®
		Антигистаминный препарат3
Цикл 1: День 2 только для ХЛЛ	Все пациенты	Кортикостероид внутривенно1 (обязательно)	Введение должно завершиться не менее чем за 1 час до начала инфузии Газива®
		Анальгетик/жаропонижающее средство перорально2	Не менее чем за 30 минут до начала инфузии Газива®
		Антигистаминный препарат3
Все последующие инфузии для ХЛЛ и ФЛ	Пациенты без ИР при предыдущей инфузии	Анальгетик/жаропонижающее средство перорально2	Не менее чем за 30 минут до начала инфузии Газива®
	Пациенты с ИР (1 или 2 степени) при предыдущей инфузии	Анальгетик/жаропонижающее средство перорально2, антигистаминный препарат3
	Пациенты с ИР 3 степени при предыдущей инфузии ИЛИ пациенты с количеством лимфоцитов > 25˟10^9/л перед инфузией	Кортикостероид внутривенно1,4	Введение должно завершиться не менее чем за 1 час до начала инфузии Газива®
		Анальгетик/жаропонижающее средство перорально2, антигистаминный препарат3	Не менее чем за 30 минут до начала инфузии Газива®

1 100 мг преднизона /преднизолона или 20 мг дексаметазона, или 80 мг метилпреднизолона.

Не следует использовать гидрокортизон из-за его неэффективности в снижении риска ИР.

Например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.

Например, 50 мг дифенгидрамина.

Если курс химиотерапии с кортикостероидом назначается в тот же день, что и Газива®, кортикостероид можно вводить перорально за 60 минут до Газива®, в этом случае дополнительный в/в кортикостероид не требуется.

Дозы

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) в сочетании с хлорамбуцилом1

Для пациентов с ХЛЛ рекомендуемая доза Газива® представлена в Таблице 2.

Цикл 1

Рекомендуемая доза Газива® в сочетании с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, вводится в День 1 и День 2 (или в День 1 непрерывной инфузии), а также в День 8 и День 15 первых 28 дней цикла лечения. В День 1 и День 2 должны быть подготовлены два инфузионных пакета (100 мг для Дня 1 и 900 мг для Дня 2). Если введение первого пакета прошло без изменений скорости или прерывания, второй пакет может быть использован в тот же день (без необходимости в приостановке лечения и повторной премедикации), при условии, что выбрано подходящее время для инфузии и введение контролируется медицинским персоналом. Если же в процессе введения первых 100 мг скорость введения была изменена или имело место прерывание, инфузия второго пакета должна быть назначена на следующий день.

Циклы 2-6

Рекомендуемая доза Газива® в сочетании с хлорамбуцилом составляет 1000 мг и вводится в День 1 каждого цикла.

Таблица 2. Доза препаратаГазива® в течение 6 циклов лечения, каждый продолжительностью в 28 дней для пациентов с ХЛЛ**

Цикл	День лечения	Доза Газива®
Цикл 1	День 1	100 мг
	День 2 (или продолжение в День 1)	900 мг
	День 8	1000 мг
	День 15	1000 мг
Циклы 2-6	День 1	1000 мг

*См. раздел по режиму дозирования* *хлорамбуцила.*

Продолжительность лечения

Шесть циклов лечения, каждый продолжительностью в 28 дней.

Отложенный или пропущенный прием препарата

Если запланированное введение Газива® было пропущено, его следует возобновить как можно скорее; не следует ждать следующей запланированной инфузии. Между введениями должен соблюдаться запланированный интервал.

Фолликулярнаялимфома

Для пациентов с ФЛ рекомендуемая доза Газива® в сочетании с химиотерапией представлена в Таблице 3.

Пациенты с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой

Индукционная терапия (в сочетании с химиотерапией2)

Газива® следует назначать с химиотерапией следующим образом:

6 циклов по 28 дней в сочетании с бендамустином2 или,

6 циклов по 21 дню в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном (CHOP), а затем два дополнительных цикла только монотерапией Газива® или,

8 циклов по 21 дню в сочетании с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном / преднизолоном / метилпреднизолоном (CVP).

Поддерживающая терапия

Пациенты, достигшие полного или частичного ответа на индукционную терапию с Газива® в сочетании с химиотерапией (CHOP или CVP, или бендамустин), должны продолжить монотерапию Газива® по 1000 мг каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Пациенты с фолликулярной лимфомой, которые не ответили на лечение или у которых произошло прогрессирование заболевания во время лечения или в течение 6 месяцев после завершения терапии ритуксимабом или схемы, включающей ритуксимаб.

Индукционная терапия

Газива® должен быть назначен в течение 6 циклов по 28 дней в сочетании с бендамустином2.

Поддерживающая терапия

Пациенты, достигшие полного или частичного ответа на индукционную терапию (первые 6 циклов) Газива® в сочетании с бендамустином, или имеющие стабильный контроль заболевания, должны продолжить монотерапию Газива® по 1000 мг каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Таблица 3. Фолликулярнаялимфома: доза препарата* Газива® для индукционной терапии* с

последующей поддерживающей терапией
Цикл	День лечения	Доза препарата Газива®
Цикл 1	День 1	1000 мг
	День 8	1000 мг
	День 15	1000 мг
Циклы 2-6 или 2-8	День 1	1000 мг
Поддерживающая терапия	Каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше)	1000 мг

*2* *См. раздел для получения информации о дозе* *бендамустина.*

Длительность лечения

Индукционная терапия проводится приблизительно 6 месяцев (Газива® 6 циклов по 28 дней в сочетании с бендамустином или Газива® 8 циклов по 21 дню в сочетании с CHOP или CVP), с последующей поддерживающей терапией каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Дозирование при позднем применении либо пропуске

В случае пропуска плановой дозы Газива® ее необходимо назначить как можно скорее, нельзя исключать ее или ждать следующей плановой дозы.

При развитии токсичности до 8-го или 15-го дня Цикла 1 лечение должно быть отложено, эти дозы следует ввести после устранения симптомов токсичности. В таких случаях все последующие введения и начало Цикла 2 будут сдвинуты с учетом отсрочки в Цикле 1.

Во время поддерживающей терапии придерживаются исходного плана дозирования для последующих приемов.

Изменения дозы во время лечения (все показания)

Уменьшение дозы Газива® не рекомендуется.

Для устранения симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции), см. разделы ниже (см. раздел «Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Корректировки дозы у пожилых пациентов не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Корректировки дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина [КК] 30-89 мл/мин) не требуется. Безопасность и эффективность Газива® у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) не установлены.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность Газива® у пациентов с печеночной недостаточностью не установлены. Специальных рекомендаций относительно дозы препарата нет.

Дети

Безопасность и эффективность Газива® у детей и подростков до 18 лет не были установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Газива® предназначен для внутривенной инфузии. Введение осуществляется путем отдельной внутривенной инфузии после разведения препарата. Газива® не должен вводиться внутривенно струйно.

Инструкции по скорости введения препарата указаны в Таблицах 4-5.

Таблица 4.Хроническийлимфолейкоз **: стандартная скорость введения при отсутствии ИР/реакций гиперчувствительности и рекомендации в случае наличияинфузионныхреакций во время предыдущейинфузии

Цикл	День лечения	Скорость введенияСкорость инфузии может быть увеличена при условии хорошей переносимости. Для управления ИР, которые возникают во время инфузии, см. раздел «Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями».
Цикл 1	День 1 (100 мг)	25 мг/ч в течение 4 часов. Не увеличивать скорость инфузии.
	День 2 (или продолжение в День 1) (900 мг)	Если во время предыдущей инфузии ИР не возникли, скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость введения можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час. Если во время предыдущей инфузии возникли ИР, начальная скорость инфузии составляет 25 мг/ч. Скорость введения можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.
	День 8 (1000 мг)	Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥ 100 мг/ч) ИР не возникли, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час. Если во время предыдущей инфузии возникли ИР, начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость введения можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.
	День 15 (1000 мг)
Циклы 2-6	День 1 (1000 мг)

Таблица 5.Фолликулярнаялимфома **: стандартные значения скоростиинфузиипри отсутствии ИР/реакций гиперчувствительности и рекомендации вслучае наличияинфузионныхреакций во время предыдущейинфузии

Цикл	День лечения	Скорость инфузии Скорость инфузии может быть увеличена при условии хорошей переносимости. Для управления ИР, которые возникают во время инфузии, см. раздел « Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями».
Цикл 1	День 1(1000 мг)	50 мг/ч. Скорость инфузии может быть увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 8(1000 мг)	Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥ 100 мг/ч)
	День 15(1000 мг)	ИР не возникли, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии возникли ИР 2-й и выше степени тяжести, начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость введения можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.
Циклы 2-6 или 2-8
Поддерживающая терапия	Один раз в два месяца в течение двух лет либо до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше)

Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями (все показания)

Инфузионные реакции могут потребовать прерывания, снижения скорости инфузии или прекращения лечения препаратом Газива®, как указано ниже.

Степень 4 (жизнеугрожающая): инфузия должна быть остановлена, и лечение должно быть прекращено навсегда.

Степень 3 (тяжелая): инфузия должна быть временно приостановлена, необходимо симптоматическое лечение. После устранения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью в 2 раза меньше предыдущей (скорости введения препарата до появления ИР), и, при отсутствии у пациента симптомов ИР, скорость введения препарата можно постепенно увеличивать в соответствии с вводимыми дозами (см. Таблицы 5 и 6). Для пациентов с ХЛЛ, получающих инфузию Дня 1 (Цикла 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии может быть снова увеличена до первоначальных 25 мг/час спустя 1 час, однако больше ее увеличивать нельзя. Если у пациента повторно возникают ИР степени 3, инфузия должна быть остановлена, и лечение навсегда прекращено.

Степень 1-2 (легкая — умеренная): скорость инфузии следует уменьшить, провести симптоматическое лечение. После устранения симптомов инфузию можно продолжить, и, при отсутствии симптомов ИР, скорость введения препарата можно постепенно увеличить в соответствии с используемыми дозами (см. Таблицы 5 и 6). Для пациентов с ХЛЛ, получающих инфузию Дня 1 (Цикла 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии может быть снова увеличена до первоначальных 25 мг/час спустя 1 час, однако больше ее увеличивать нельзя.
Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту.

Особые указания и меры предосторожности

Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств в истории болезни пациента должно быть четко указано торговое название и номер серии назначенного препарата.

На основании анализа подгруппы пациентов с фолликулярной лимфомой, ранее не получавших лечения, эффективность у пациентов с низким риском (0-1) по FLIPI (Международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы) в настоящее время неубедительна. Выбор терапии для этих пациентов должен учитывать общий профиль безопасности Газива® и химиотерапии, а также конкретную ситуацию с пациентом.

Инфузионные реакции

Наиболее частыми нежелательными реакциями при лечении Газива® были инфузионные реакции, возникавшие преимущественно во время инфузии первых 1000 мг. Эти реакции могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов, о котором также сообщалось у пациентов, получавших лечение Газива®. У пациентов с ХЛЛ, получавших комплексные меры по профилактике ИР (адекватная доза кортикостероидов, прием анальгетиков/антигистаминов перорально, отказ от антигипертензивных препаратов утром перед первой инфузией Цикла 1 Дня 1, введенной в течение 2 дней), частота возникновения ИР любой степени уменьшалась. Частота ИР 3-4 степени (что основано на относительно небольшом количестве пациентов) была схожей до и после предпринятых мер по снижению риска. Следует принимать меры по снижению риска возникновения ИР (см. раздел 4.2). Удельный вес и тяжесть симптомов ИР значительно уменьшались после инфузии первых 1000 мг. Кроме того, у большинства пациентов во время последующих введений Газива® ИР не развивались.

У большинства пациентов, независимо от показаний, имели место ИР легкой и средней степени тяжести, потребовавшие снижения скорости введения или временного прекращения первой инфузии, но также сообщалось о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, требовавших симптоматического лечения. ИР с клинической точки зрения могут быть неотличимы от аллергических реакций, опосредованных иммуноглобулинами Е (IgE) (например, от анафилаксии). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и/или большим количеством лимфоцитов в циркуляторном русле при ХЛЛ [выше 25 × 10^9/л] могут иметь повышенный риск развития ИР. Пациенты с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) и пациенты с показателем суммарной оценки болезни (CIRS) более 6 и КК менее 70 мл/мин находятся в группе более высокого риска развития ИР, включая тяжелые. Для управления ИР, возникающими во время инфузии, см. раздел «Режим дозирования и способ применения».

Газива® не должен вводиться, если имеются:

острые жизнеугрожающие респираторные симптомы,

инфузионные реакции степени 4 или,

повторное проявление ИР степени 3 (затянувшиеся, рецидивные) после возобновления первой инфузии или во время последующей.

Пациенты с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями должны находиться под пристальным наблюдением во время инфузии и в постинфузионный период. Во время внутривенных инфузий Газива® может развиться гипотензия. Поэтому рекомендуется воздержаться от антигипертензивного лечения за 12 часов до инфузии, во время каждой инфузии и в течение одного часа после введения.

Реакции гиперчувствительности

На фоне терапии Газива® отмечались случаи реакций гиперчувствительности с немедленным (анафилаксия) и замедленным (сывороточная болезнь) развитием. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности или инфузионной реакции. Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (симптомы, как правило, возникают при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено, а терапию Газива® следует отменить и не возобновлять. Пациентам с установленной гиперчувствительностью к Газива® противопоказана терапия данным препаратом.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

При применении Газива® наблюдался синдром лизиса опухоли (СЛО). Пациенты с риском СЛО (например, с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов [> 25 × 10^9/л] и/или почечной недостаточностью [КК < 70 мл/мин]) должны получать соответствующую профилактику. Профилактика включает адекватное восполнение жидкости и прием урикостатических препаратов (например, аллопуринол) или подходящих альтернативных веществ, таких как уратоксидаза (например, разбуриказа) за 12-24 часа до инфузии Газива® согласно стандартной практике. Все пациенты с риском должны подвергаться тщательному мониторингу в первые дни лечения, с акцентом на контроль почечной функции, уровня калия и мочевой кислоты. Также необходимо соблюдать любые рекомендации в соответствии со стандартной практикой. Для лечения СЛО корректируют отклонения уровней электролитов, контролируют функцию почек и жидкостного баланса, а также назначают поддерживающую терапию, включая диализ по показаниям.

Нейтропения

При применении Газива® были зарегистрированы случаи тяжелой и жизнеугрожающей нейтропении, в том числе лихорадки с нейтропенией. Пациенты с нейтропенией подлежат тщательному мониторингу лабораторных данных до восстановления показателей. Если лечение необходимо, оно должно быть назначено в соответствии с локальными методическими рекомендациями, а также следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF). При проявлении любых признаков сопутствующей инфекции лечение должно быть проведено надлежащим образом. В случае тяжелой или опасной для жизни нейтропении должен быть рассмотрен вариант отсроченного введения последующей дозы. У пациентов с тяжелой нейтропенией, продолжающейся более 1 недели, настоятельно рекомендуется проводить противомикробную профилактику во время лечения до тех пор, пока не произойдет регрессия до степени 1 или 2. Следует также рассмотреть возможность проведения противовирусной и противогрибковой профилактики (см. раздел 4.2). Может иметь место отсроченная нейтропения (через 28 дней после завершения терапии) или продолжительная нейтропения (длящаяся более 28 дней после завершения/прекращения терапии). Пациенты с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) в большей степени подвержены риску развития нейтропении.

Тромбоцитопения

Во время лечения Газива® были зарегистрированы случаи тяжелой и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в том числе острой тромбоцитопении (появляющейся в течение 24 часов после инфузии). Пациенты с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) в большей степени подвержены риску тромбоцитопении (см. раздел 4.8). Во время лечения Газива® в Цикле 1 были зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом. Четкой взаимосвязи между тромбоцитопенией и случаями кровотечений установлено не было.

Следует тщательно проводить мониторинг тромбоцитопении, особенно во время Цикла 1; должны проводиться регулярные тесты до регрессии симптомов, а в случае тяжелой и опасной для жизни формы тромбоцитопении следует рассмотреть вариант отсроченного введения последующей дозы. Переливание компонентов крови (например, тромбоцитарной массы) проводится на усмотрение лечащего врача в соответствии с установленной практикой. Следует также учитывать возможность усугубления связанных с тромбоцитопенией событий, особенно в Цикле 1, на фоне сочетанного приема таких препаратов, как ингибиторы тромбоцитов и антикоагулянты.

Ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями при использовании Газива® были зарегистрированы аритмии (такие как мерцательная аритмия и тахиаритмия), стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность (см. раздел 4.8). Эти нарушения могут являться частью ИР и могут привести к летальному исходу. Таким образом, пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, у таких пациентов гидратацию следует проводить очень осторожно, чтобы предотвратить возможную гиперволемию.

Инфекции

Газива® не следует назначать при наличии активной инфекции, и следует соблюдать осторожность при назначении данного препарата пациентам с хроническими рецидивирующими инфекциями. Серьезные бактериальные, грибковые и новые или рецидивирующие вирусные инфекции могут проявиться во время и после завершения лечения Газива®. Были зарегистрированы случаи инфекций с летальным исходом. Пациенты (ХЛЛ) с баллом кумулятивной шкалы рейтинга заболеваний (CIRS) > 6 и клиренсом креатинина (КК) < 70 мл/мин в большей степени подвержены риску развития инфекций, включая тяжелые формы. В исследованиях фолликулярной лимфомы высокая частота инфекций наблюдалась на всех этапах исследований, включая последующую терапию, причем наибольшая частота наблюдалась на этапе поддерживающей терапии. На этапе последующей терапии инфекции степени 3-5 наблюдались чаще у пациентов, получавших индукционную терапию Газива® плюс бендамустин.

Реактивация гепатита В

При использовании анти-СО20 антител, включая Газива®, может наблюдаться реактивация вирусного гепатита В, в некоторых случаях с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и летального исхода. Скрининг на вирус гепатита В должен быть проведен у всех пациентов перед началом применения Газива®. По меньшей мере он должен включать определение поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и антител к ядерному антигену вируса гепатита В (НВсАb). Они могут быть дополнены другими маркерами согласно локальным рекомендациям. Газива® не следует назначать пациентам с активным гепатитом В. Пациенты с положительным серологическим результатом на маркер гепатита В должны быть проконсультированы специалистами по заболеваниям печени перед началом лечения. Эти пациенты должны находиться под наблюдением с соблюдением локальных медицинских стандартов для предотвращения реактивации гепатита.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

При использовании Газива® у пациентов были зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Диагноз ПМЛ следует подозревать у каждого пациента с впервые выявленными неврологическими проявлениями или с изменениями ранее нарушенного неврологического статуса. Симптомы ПМЛ неспецифичны и могут различаться в зависимости от пораженной области мозга. Двигательные симптомы вместе с симптомами корковоспинномозгового пирамидного пути (например, мышечная слабость, паралич, сенсорные расстройства), сенсорные нарушения, мозжечковые симптомы и выпадение поля зрения отмечались часто. Могут проявляться «кортикальные» симптомы (например, афазия или зрительная и пространственная дезориентация). Минимальный перечень для оценки ПМЛ включает консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию мозга (МРТ) и люмбальную пункцию (исследование цереброспинальной жидкости на предмет ДНК вируса Джонна Каннингхэма). При подозрении на ПМЛ от использования Газива® стоит воздержаться, а в случае подтверждения диагноза ПМЛ лечение следует навсегда прекратить. Также следует оценить необходимость прекращения или сокращения сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Пациент должен быть направлен к неврологу для оценки и лечения ПМЛ.

Иммунизация

Безопасность проведения иммунизации с применением живых или ослабленных вирусных вакцин после лечения Газива® не была изучена. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется во время лечения и до восстановления уровня В-клеток.

Воздействиеобинутузумабав период внутриутробного развития и вакцинация младенцев живыми вирусными вакцинами

В связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали Газива® во время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с врачом-педиатром.

Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у ребенка не восстановится до нормы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Формальные исследования взаимодействия с лекарственными средствами не проводились, однако предпринимались ограниченные субисследования взаимодействия Газива® с бендамустином, CHOP, флударабином и циклофосфамидом (FC) и хлорамбуцилом.

Риск взаимодействия с другими сопутствующими лекарственными средствами нельзя исключить.

Фармакокинетические взаимодействия

Обинутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором цитохрома Р450 (CYP450), ферментов уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГГ) и транспортеров, таких как гликопротеин-Р. Таким образом, не ожидается фармакокинетического взаимодействия с известными препаратами, метаболизирующимися этими энзимными системами.

Совместное применение с Газива® не продемонстрировало воздействия на фармакокинетику бендамустина, FC, хлорамбуцила или индивидуальных компонентов CHOP. В дополнение, заметного влияния бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику Газива® не обнаружено.

Фармакодинамические взаимодействия

Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется во время лечения и до восстановления уровня В-клеток из-за иммуносупрессивного эффекта обинутузумаба.

Сочетание обинутузумаба с хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP или CVP может усугубить нейтропению.

Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста обязаны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 18 месяцев после использования Газива®.

Беременность

Исследование репродуктивной функции на ямайских макаках не продемонстрировало доказательств эмбриофетальной токсичности или тератогенного действия, но выявило полное истощение В-лимфоцитов у потомства. Уровень В-клеток вернулся к физиологической норме у потомства, и иммунологическая функция была восстановлена в течение 6 месяцев после рождения. Сывороточная концентрация обинутузумаба у потомства была такой же, как и у матери на 28 день после родов, при этом концентрация в молоке матери в тот же день была очень низкой, что позволяет предположить, что обинутузумаб проникает через плаценту. Нет данных по использованию обинутузумаба у беременных. Газива® не должен назначаться беременным, если только возможная польза не превысит потенциальный риск.

Исходя из фармакологических свойств препарата, можно ожидать истощения В-клеток у младенцев при применении его во время беременности. Следует рассмотреть отсрочку вакцинации живыми вакцинами у младенцев, рожденных матерями, получавшими Газива® во время беременности, до момента восстановления нормального числа В-клеток у младенцев.

Грудное кормление

Исследования на животных продемонстрировали проникновение обинутузумаба в грудное молоко.

Так как человеческий иммуноглобулин G (IgG) проникает в грудное молоко человека, а степень всасывания и вредного воздействия на ребенка неизвестна, женщинам рекомендуется прекратить грудное кормление на время использования и в течение 18 месяцев после применения последней дозы Газива®.

Репродуктивная функция

Специальных исследований на животных для оценки эффекта обинутузумаба на репродуктивную функцию не проводилось. При исследованиях токсичности многократных доз на яванских макаках отрицательного воздействия на репродуктивные органы самца и самки обнаружено не было.

Влияние на способность вождения транспортных средств и управления механизмами

Газива® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. Во время первой инфузии Газива® часто проявляются ИР, и пациентам с симптомами, похожими на ИР, не рекомендуется вести транспортное средство или управлять механизмами до их исчезновения.

Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), описанные в этом разделе, были идентифицированы во время индукционной и последующей поддерживающей терапии у пациентов с диссеминированной индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), включая ФЛ; лечения и последующего наблюдения пациентов с ХЛЛ в рамках трех базовых клинических исследований:

B021004/CLL11 (N=781): пациенты с ранее нелеченым ХЛЛ;

BO21223/GALLIUM (N=1390): пациенты с ранее нелеченой иНХЛ (86 % пациентов имели ФЛ);

GAO4753g/GADOLIN (N=392): пациенты с иНХЛ (81 % пациентов имели ФЛ), не ответившие на терапию ритуксимабом, или которые прогрессировали во время или в пределах 6 месяцев после терапии ритуксимабом или ритуксимаб-содержащим режимом терапии.

В этих исследованиях изучали применение Газива® в комбинации с хлорамбуцилом при ХЛЛ, с бендамустином при иНХЛ, а также применение Газива® в монотерапии в поддерживающем режиме (только при иНХЛ). Протоколы исследований BO21223/GALLIUM и GAO4753g определили пациентов с иНХЛ, включ

Категория	Описание	Значение
Название препарата	Газива (Gazyva)	Торговое наименование лекарственного средства.
Лекарственная форма	Концентрат для приготовления раствора для инфузий	Форма выпуска препарата, указывающая на способ его применения.
Международное непатентованное наименование (МНН)	Обинутузумаб (Obinutuzumab)	Общепринятое название действующего вещества, не зависящее от производителя.
Фармакотерапевтическая группа (ФТГ)	Противоопухолевые средства, моноклональные антитела	Классификация препарата по его терапевтическому действию и химической структуре.
Состав (действующее вещество)	Обинутузумаб	Основной компонент, обеспечивающий лечебный эффект.
Состав (вспомогательные вещества)	L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, трегалозы дигидрат, полоксамер 188, вода для инъекций	Компоненты, необходимые для стабилизации, растворения и сохранения свойств действующего вещества.
Механизм действия	Моноклональное антитело, направленное против CD20-антигена на поверхности B-лимфоцитов	Объяснение того, как препарат воздействует на организм для достижения терапевтического эффекта.
Показания к применению	Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ)	Заболевания, при которых показано применение данного препарата.
Способ применения	Внутривенная инфузия	Метод введения препарата в организм.
Условия хранения	Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C, не замораживать	Рекомендации по правильному хранению для сохранения эффективности препарата.

Вопрос-ответ

https://youtube.com/watch?v=4VkNaFG-t1E

Каковы основные показания к применению Газива?

Газива используется для лечения различных заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, а также для улучшения общего состояния организма. Основные показания включают диабет, ожирение и метаболический синдром.

Как правильно разводить и принимать Газиву?

Газиву следует разводить в соответствии с инструкцией, указанной на упаковке. Обычно концентрат разбавляется в воде или другом подходящем напитке. Рекомендуется принимать препарат перед едой для достижения наилучшего эффекта.

https://youtube.com/watch?v=1WgFY7yMdBs

Есть ли противопоказания к применению Газива?

Да, Газива имеет ряд противопоказаний, включая индивидуальную непереносимость компонентов, беременность и лактацию. Перед началом применения рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Советы

СОВЕТ №1

Перед использованием Газива обязательно ознакомьтесь с инструкцией по применению, чтобы понять правильную дозировку и способ разведения концентрата. Это поможет избежать нежелательных побочных эффектов и обеспечит максимальную эффективность препарата.

СОВЕТ №2

Обратите внимание на состав Газива и проверьте наличие возможных аллергенов. Если у вас есть предрасположенность к аллергическим реакциям, проконсультируйтесь с врачом перед началом применения.

СОВЕТ №3

Записывайте свои ощущения и результаты после применения Газива. Это поможет вам и вашему врачу оценить эффективность препарата и при необходимости скорректировать лечение.

СОВЕТ №4

Не забывайте о необходимости хранения Газива в соответствии с рекомендациями на упаковке. Правильные условия хранения помогут сохранить его свойства и продлить срок годности.