Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки коричневого цвета с защитной оболочкой, на одной стороне которых имеется тиснение «250», а на другой — «GEFTINAT».

Состав на 1 таблетку

Активный компонент: гефитиниб — 250 мг.

Вспомогательные компоненты: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, повидон (К-30), магния стеарат.

Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 300, диоксид титана, оксид железа красный, оксид железа желтый, инстагло (включает гидроксипропилметилцеллюлозу, макрогол 300, глицерин, тальк).

Форма выпуска

Таблетки с оболочкой, по 250 мг.

Врачи подчеркивают важность соблюдения инструкции по применению Гефитиниба, поскольку это лекарственное средство используется для лечения определенных типов рака легких. В состав таблеток входит активное вещество гефитиниб, которое блокирует действие специфических белков, способствующих росту опухолевых клеток. Специалисты отмечают, что перед началом терапии необходимо провести генетическое тестирование, чтобы определить наличие мутаций в гене EGFR, что позволяет оценить эффективность препарата.

Фармакокинетика Гефитиниба демонстрирует хорошую абсорбцию, а его метаболизм происходит в печени. Врачи рекомендуют принимать таблетки натощак, что способствует лучшему усвоению. Однако, как и любое другое лекарство, Гефитиниб может вызывать побочные эффекты, такие как кожные реакции и диарея, что требует внимательного наблюдения за состоянием пациента. Важно, чтобы лечение проводилось под контролем опытного онколога, который сможет корректировать дозировку и при необходимости назначить дополнительные препараты для снижения побочных эффектов.

https://youtube.com/watch?v=HU9bTfg5kbo

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Ингибиторы протеинкиназы.

*Код* ATX:L 01 *XE02*

Фармакологические характеристики

В следующем разделе представлены результаты клинических испытаний оригинального препарата IRESSA.

Фармакодинамика

Эпидермальный фактор роста (EGF) и его рецептор (EGFR [FIERI; ErbBl]) являются одними из основных факторов, способствующих росту и размножению как нормальных, так и опухолевых клеток. Активирующие мутации EGFR играют ключевую роль в стимуляции роста опухолевых клеток, подавлении апоптоза, а также в усилении неоангиогенеза и метастазирования.

Гефитиниб представляет собой селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, который эффективно используется для лечения пациентов с злокачественными опухолями, имеющими активирующие мутации в домене тирозинкиназы EGFR, независимо от предыдущих линий терапии. У пациентов с опухолями, у которых не выявлены мутации EGFR, клинически значимой активности гефитиниба не наблюдается.

Устойчивость к гефитинибу была подтверждена у пациентов с распространенными активирующими мутациями EGFR (делеция в 19 экзоне, L858R-мутация в 21 экзоне). Например, отношение рисков (95% ДИ) для выживаемости без прогрессирования составляет 0,489 (0,336, 0,710) при использовании гефитиниба по сравнению со стандартной двухкомпонентной химиотерапией [WJTOG3405]. Ответ на терапию гефитинибом менее выражен у пациентов с опухолевой тканью, содержащей менее распространенные мутации, такие как G719X, L861Q и S768I (сенсибилизирующие мутации); в то время как мутация Т790М или изменения в экзоне 20 являются механизмами устойчивости опухолевых клеток к гефитинибу.

Резистентность

Большинство опухолей НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого) с сенсибилизирующими мутациями тирозинкиназы EGFR в конечном итоге развивают устойчивость к IRESSA, с медианой времени до прогрессии около 1 года. В примерно 60% случаев резистентность связана со вторичной мутацией Т790М. В таких случаях можно рассмотреть ингибиторы тирозинкиназы EGFR, нацеленные на Т790М, как следующую линию терапии. Также были выявлены другие потенциальные механизмы резистентности к блокаторам сигнальных путей EGFR, такие как амплификация генов HER2 и MET, а также мутации в PIK3CA. Кроме того, в 5-10% случаев наблюдается фенотипический переход в мелкоклеточный рак легкого.

Циркулирующая опухолевая ДНК ( ctDNA)

В исследовании IFUM мутационный статус опухоли оценивался как в образцах опухолевой ткани, так и в ctDNA, полученной из плазмы, с использованием набора TheraScreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). Образцы опухоли и ctDNA были исследованы у 652 пациентов из 1060, прошедших скрининг. Частота объективного ответа (ЧОО) у пациентов с выявленными мутациями в опухоли и ctDNA составила 77% (95% ДИ: от 66% до 86%), в то время как у тех, у кого мутации были обнаружены только в опухолевой ткани, — 60% (95% ДИ: от 44% до 74%). В этом исследовании (IFUM) чувствительность определения мутационного статуса в опухоли и ctDNA составила 65,7%, специфичность — 99,8%.

Эти результаты согласуются с данными, полученными японской исследовательской группой в исследовании IPASS (Goto 2012). В этом исследовании для анализа мутаций EGFR использовали ctDNA, полученную из сыворотки, а не из плазмы, с использованием набора тестов на мутации EGFR (DXS) (N = 86). Чувствительность составила 43,1%, специфичность — 100%.

Клиническая эффективность и безопасность (данные клинических испытаний IRESSA) Эффективность гефитиниба (IRESSA) в первой линии терапии была изучена в рандомизированном исследовании III фазы IPASS, проведенном в Азии (Китай, Гонконг, Индонезия, Япония, Малайзия, Филиппины, Сингапур, Тайвань и Таиланд) с участием пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (стадия III Б или IV) с гистологической формой аденокарциномы, которые имели неотягощенный анамнез курения (бросившие курить ≥15 лет назад и выкуривавшие ≤10 пачек в год) или никогда не курили. Результаты исследования показали статистически значимое преимущество по показателю выживаемости без прогрессирования (ВБП) и в объективном ответе в группе, получавшей гефитиниб, по сравнению с группой, получавшей комбинированную терапию карбоплатином и паклитакселом, как в общей группе, так и среди пациентов с мутациями EGFR. Показатели качества жизни различались в зависимости от статуса мутации. У пациентов с мутацией EGFR значительно большее количество тех, кто получал гефитиниб, отмечали улучшение качества жизни и облегчение симптомов рака легких по сравнению с получавшими комбинацию карбоплатин/паклитаксел. В ходе исследования IPASS гефитиниб продемонстрировал превосходящие показатели ВБП, частоты объективного ответа, улучшения качества жизни и облегчения симптомов без значительных различий в общей выживаемости по сравнению со стандартной комбинацией карбоплатин/паклитаксел у ранее не леченых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, чьи опухоли содержали активирующие мутации тирозинкиназы EGFR.

Ранее леченные пациенты

Рандомизированное клиническое исследование III фазы INTEREST было проведено с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, которые ранее получали химиотерапию на основе платины. В общей популяции не было выявлено статистически значимых различий между гефитинибом и доцетакселом (75 мг/м2) по показателям общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и частоты объективного ответа.

В подгруппе пациентов не азиатского происхождения не наблюдалось значительных различий по показателю общей выживаемости между группами, принимавшими гефитиниб и доцетаксел (75 мг/м2). При оценке частоты объективного ответа было отмечено значительное преимущество гефитиниба в подгруппе пациентов с мутацией EGFR.

Также было проведено рандомизированное исследование III фазы ISEL, в котором участвовали пациенты с распространенным немелкоклеточным раком легкого, которые ранее получили 1 или 2 курса химиотерапии и не реагировали на лечение или плохо переносили последний курс. Гефитиниб (IRESSA) в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией сравнивался с плацебо в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией. Гефитиниб не продлил выживаемость в общей популяции. Результаты выживаемости варьировались в зависимости от статуса курения и этнической принадлежности пациента.

Многоцентровое неконтролируемое исследование IFUM с участием пациентов европеоидной расы (n = 106) с немелкоклеточным раком легкого и активирующими сенсибилизирующими мутациями EGFR было проведено для подтверждения аналогичной активности гефитиниба в европеоидной и азиатской популяциях. По исследовательской оценке частота объективного ответа составила 70%, а медиана ВБП составила 9,7 месяца. Эти данные аналогичны тем, что были получены в исследовании IPASS.

Статус мутации EGFRи клинические характеристики

В исследованиях гефитиниба было установлено, что такие клинические характеристики, как отсутствие курения в анамнезе, гистологически подтвержденная аденокарцинома и женский пол, являются независимыми предикторами положительного статуса мутации EGFR у пациентов европеоидной расы. Также распространенность опухолей с мутациями EGFR выше у пациентов азиатской расы.

Фармакокинетика

После перорального приема всасывание происходит относительно медленно. Равновесная концентрация достигается после 7-10 доз. Регулярный прием гефитиниба один раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 3-7 часов. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов составляют 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе pH желудочного сока выше 5 биодоступность гефитиниба снижается на 47%.

Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует о широком распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа 1-гликопротеином) составляет примерно 90%. Данные in vitro показывают, что гефитиниб является субстратом для мембранных транспортных белков Р-гликопротеинов (P-gp).

Биотрансформация

Данные in vitro показывают, что CYP3A4 и CYP2D6 являются основными изоферментами Р450, участвующими в окислительном метаболизме гефитиниба.

Исследования in vitro продемонстрировали, что гефитиниб имеет ограниченный потенциал для ингибирования CYP2D6. В исследованиях на животных было показано, что гефитиниб не оказывает индуцирующего влияния на ферменты, и в исследованиях in vitro не было выявлено значительного ингибирующего воздействия на какие-либо ферменты цитохрома Р-450.

У людей гефитиниб подвергается значительному метаболизму. В экскрементах было полностью идентифицировано 5 метаболитов, а в плазме — 8 метаболитов. Основным идентифицированным метаболитом является О-десметилгефитиниб, который в 14 раз менее эффективен, чем гефитиниб, при ингибировании клеточного роста, стимулируемого EGFR, и не оказывает ингибирующего действия на рост опухолевых клеток у мышей. Поэтому маловероятно, что он способствует клинической активности гефитиниба.

В исследованиях in vitro было показано, что образование О-десметилгефитиниба происходит с участием CYP2D6. Роль CYP2D6 в метаболическом клиренсе гефитиниба была оценена в клиническом исследовании у здоровых добровольцев, генотипированных по статусу CYP2D6. У слабых метаболизаторов не были обнаружены измеримые уровни О-десметилгефитиниба. Уровни экспозиции гефитиниба, достигнутые как в группе интенсивных, так и медленных метаболизаторов, были разнообразными и частично совпадали, но значения экспозиции гефитиниба были в 2 раза выше в группе медленных метаболизаторов. Более высокие средние уровни экспозиции, которые могут быть достигнуты у лиц без активного CYP2D6, могут быть клинически значимыми, так как побочные эффекты зависят от дозы и воздействия.

Выведение

Гефитиниб выводится преимущественно в виде метаболитов с фекалиями, менее 4% принятой дозы выводится почками в виде гефитиниба и его метаболитов.

Общий клиренс гефитиниба у онкологических пациентов составляет около 500 мл/мин, а средний конечный период полувыведения — 41 час. Применение гефитиниба один раз в сутки приводит к увеличению его кумуляции в 2-8 раз, а равновесная экспозиция достигается после 7-10 доз. В равновесном состоянии концентрация в плазме крови обычно в 2-3 раза выше, чем после его применения с интервалом 24 часа.

Особые группы пациентов

При анализе популяционных фармакокинетических данных у онкологических пациентов не было выявлено взаимосвязей между прогнозируемой равновесной концентрацией и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина (выше 20 мл/мин).

Нарушение функции печени

В ходе I фазы открытого исследования при применении разовой дозы гефитиниба 250 мг у пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми (по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени, обусловленными циррозом, наблюдали увеличение экспозиции гефитиниба во всех группах по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени наблюдали увеличение экспозиции гефитиниба в среднем в 3,1 раза. Никто из пациентов не страдал онкологическими заболеваниями, но у всех был цирроз печени, а у некоторых — гепатит. Такое повышение экспозиции может иметь клиническое значение, поскольку побочные реакции зависят от дозы и экспозиции гефитиниба. Влияние гефитиниба оценивалось в ходе клинического исследования, в котором участвовали 41 пациент с солидными опухолями и нормальной функцией печени или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени (классифицированными в соответствии с базовыми критериями оценки общей токсичности (Common Toxicity Criteria) для ACT, щелочной фосфатазы и билирубина) из-за метастазов в печени. Было установлено, что после ежедневного применения 250 мг гефитиниба время до равновесного состояния, общий клиренс (CmaxSS) и равновесная экспозиция (AUC24SS) были сходными для групп с нормальной функцией печени и умеренными нарушениями функции печени. Данные о 4 пациентах с тяжелыми нарушениями функции печени вследствие метастазов в печень указывают на то, что равновесные экспозиции у этих пациентов также аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени.

Показания к применению

Гефитиниб применяется в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с активирующими мутациями тирозинкиназы EGFR.

Чувствительность к гефитинибу была подтверждена при наличии мутаций, таких как делеция 19 экзона и мутация 21 (L858R) экзона. Клиническая эффективность и безопасность применения гефитиниба при наличии других мутаций EGFR не исследовалась (см. также раздел «Фармакодинамика»).

Мутационный статус должен быть определен до назначения гефитиниба с использованием надежных и точных тестов, одобренных для использования в Республике Беларусь (см. также раздел «Меры предосторожности»).

Способ применения и дозировка

Рекомендуемая доза гефитиниба составляет одна таблетка 250 мг один раз в день. Если доза пропущена, ее следует принять, как только пациент об этом вспомнит. Однако, если промежуток времени от момента пропуска до следующей дозы составляет менее 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Пациенты не должны принимать двойную дозу препарата в один прием, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Таблетку следует принимать внутрь с пищей или без нее, примерно в одно и то же время каждый день. Таблетку необходимо проглотить целиком, запив небольшим количеством воды или, если это невозможно, растворить в воде (негазированной). Никакие другие жидкости не должны использоваться. Не дробя, таблетку бросить в полстакана питьевой воды и периодически помешивать содержимое стакана до полного растворения таблетки (это может занять до 20 минут). После этого полученный раствор следует сразу же выпить (т. е. в течение 60 минут от начала растворения). Стакан следует промыть половиной стакана воды, которую также следует выпить. Раствор можно также вводить через назогастральную или гастростомическую трубку.

Дети

Безопасность и эффективность гефитиниба у детей и подростков младше 18 лет не была установлена. Нет данных о применении гефитиниба у детей при лечении немелкоклеточного рака легкого.

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (В или С по Чайлд-Пью) на фоне цирроза печени наблюдается увеличение концентрации гефитиниба в плазме крови. Данная группа пациентов должна находиться под тщательным наблюдением на предмет развития побочных эффектов. У пациентов с повышенным уровнем аспартаттрансаминазы (ACT), щелочной фосфатазы или билирубина из-за метастазов в печени увеличение концентрации препарата в плазме не наблюдалось.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек не требуется регулировки дозы при клиренсе креатинина > 20 мл/мин. Имеются ограниченные данные о пациентах с клиренсом креатинина ≤ 20 мл/мин. В таких случаях рекомендуется проявлять осторожность при лечении.

Пациенты пожилого возраста

Нет зависимости между возрастом и необходимостью регулировки дозы.

Замедленный метаболизм CYP 2 D6

Регулировка дозы не требуется пациентам с замедленным метаболизмом CYP2D6, но данная группа пациентов должна находиться под тщательным наблюдением на предмет развития побочных эффектов.

Коррекция дозы при развитии токсичности

Пациенты с плохой переносимостью препарата, при развитии диареи или проявлении побочных реакций со стороны кожи, могут успешно лечиться с помощью короткого (до 14 дней) перерыва в терапии с последующим восстановлением прежнего режима дозирования 250 мг/сут. У пациентов, не способных переносить лечение после прерывания терапии, применение гефитиниба следует прекратить и назначить альтернативное лечение.

Раздел	Описание	Дополнительная информация
Название препарата	Гефитиниб (Gefitinib)	Торговое название может отличаться
Лекарственная форма	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	Для приема внутрь
Состав	Действующее вещество: Гефитиниб	Каждая таблетка содержит определенное количество гефитиниба (например, 250 мг)
	Вспомогательные вещества:	Перечень вспомогательных веществ (лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, поливинилпирролидон, гипромеллоза, макрогол, титана диоксид, железа оксид желтый)
Фармакотерапевтическая группа (ФТГ)	Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназ	Код АТХ: L01XE02
Международное непатентованное наименование (МНН)	Гефитиниб (Gefitinib)	Единое название для действующего вещества
Механизм действия	Селективный ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)	Блокирует сигнальные пути, участвующие в росте и делении опухолевых клеток
Показания к применению	Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями EGFR	Обычно применяется в качестве первой линии терапии или после неэффективности химиотерапии
Противопоказания	Повышенная чувствительность к гефитинибу или любому из вспомогательных веществ	Беременность, период грудного вскармливания, тяжелые нарушения функции печени/почек
Способ применения и дозы	Внутрь, один раз в сутки, независимо от приема пищи	Дозировка определяется врачом, обычно 250 мг в сутки
Побочные действия	Диарея, кожная сыпь, сухость кожи, тошнота, рвота, анорексия, повышение активности печеночных трансаминаз	Полный список побочных эффектов содержится в официальной инструкции
Особые указания	Необходим регулярный контроль функции печени, почек, состояния кожи и глаз	Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Условия хранения	Хранить при температуре не выше 25°C, в сухом, защищенном от света месте, недоступном для детей	Срок годности указан на упаковке

Противопоказания

Повышенная реакция на гефитиниб или его составляющие. Период беременности и лактации (см. также раздел «Беременность и грудное вскармливание»). Возраст детей и подростков (безопасность и эффективность не были исследованы для этой категории пациентов).

Гефитиниб — это противоопухолевый препарат, который используется для лечения немелкоклеточного рака легкого. Многие пациенты отмечают его эффективность, особенно при наличии мутаций в гене EGFR. В отзывах часто упоминается, что препарат помогает замедлить прогрессирование заболевания и улучшить качество жизни. Однако, как и любое лекарство, гефитиниб может вызывать побочные эффекты, такие как сыпь, диарея и усталость, что также обсуждается в отзывах. Важно отметить, что перед началом лечения необходимо проконсультироваться с врачом и пройти необходимые обследования. Инструкция по применению подробно описывает состав, дозировку и возможные взаимодействия с другими препаратами, что помогает пациентам лучше понять, как правильно использовать гефитиниб. Многие пользователи подчеркивают важность соблюдения рекомендаций врача для достижения наилучших результатов.

https://youtube.com/watch?v=lOvkH5ephiY

Побочное действие

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами, которые наблюдаются более чем у 20% пациентов, являются диарея, кожные высыпания, угревая сыпь, зуд и сухость кожи. Обычно нежелательные реакции проявляются в течение первого месяца лечения и, как правило, имеют обратимый характер. Около 8% пациентов сталкиваются с серьезными побочными эффектами (3-4 степень тяжести по общим критериям токсичности).

Тем не менее, лишь у 1% пациентов лечение было прекращено из-за побочных эффектов. Ниже представлены наблюдаемые нежелательные реакции. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (>1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/1000); не известно (не может быть оценена по имеющимся данным).

Нежелательные реакции по классам систем органов и частоте возникновения

Нарушения обмена веществ и питания	Очень часто	Анорексия легкой или умеренной степени (шкала токсичности класс 1 или 2)
Нарушения со стороны органов зрения	Часто	Конъюнктивит, блефарит, сухость глаз, в основном легкой степени (класс 1 по шкале токсичности); сухость глаз может сочетаться с другими симптомами, связанными с сухостью кожи или слизистых (в основном кожные реакции)
	Нечасто	Эрозия роговицы, обратимая и иногда в сочетании с нарушением роста ресниц, кератит (12%)
Нарушения сосудов	Часто	Носовое кровотечение, гематурия
Нарушения дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Интерстициальные заболевания легких (1,3%), часто тяжелые (шкала токсичности класс 3-4), сообщались случаи с летальным исходом
Нарушения желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея, в основном легкая или умеренная (шкала токсичности класс 1 или 2); рвота, в основном легкая или умеренная (шкала токсичности класс 1 или 2); тошнота, в основном легкая (шкала токсичности класс 1); стоматит, преимущественно легкой степени тяжести (шкала токсичности класс 1)
	Часто	Сухость во рту, преимущественно легкой степени тяжести (шкала токсичности класс 1); обезвоживание, вторичное к диарее, тошноте, рвоте или анорексии
	Нечасто	Панкреатит, перфорация желудка или кишечника
Нарушения печени и желчевыводящих путей	Очень часто	Повышение уровня аланин аминотрансферазы, в основном от легкой до умеренной степени тяжести
	Часто	Повышение уровня аспартат аминотрансферазы, в основном от легкой до умеренной степени, повышение общего билирубина, в основном от легкой до умеренной степени тяжести
	Нечасто	Гепатит (включая сообщения о единичных случаях развития печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом)
Нарушения кожи и подкожных тканей	Очень часто	Кожные реакции, в основном легкой или умеренной степени тяжести (шкала токсичности класс 1 или 2), гнойничковые высыпания, иногда зуд и сухость кожи, включая трещины, эритематозные высыпания
	Часто	Повреждение ногтей, облысение
Нарушения иммунной системы	Часто	Аллергические реакции, включая отек Квинке, крапивницу
	Редко	Пузырчатка, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эритема, кожный васкулит
Нарушения почек и мочевыводящих путей	Часто	Бессимптомные лабораторные повышения уровня креатинина в крови, протеинурия, цистит
	Редко	Геморрагический цистит
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто	Астения, преимущественно легкая (шкала токсичности класс 1)
	Часто	Повышение температуры тела

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства для обеспечения постоянного мониторинга соотношения «польза/риск». В случае возникновения нежелательных реакций, указанных в инструкции по медицинскому применению или не упомянутых в ней, пациентам следует обратиться к своему лечащему врачу.

Медицинским работникам рекомендуется направлять информацию о любых подозреваемых нежелательных реакциях и неэффективности лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», Товарищеский пер., 2а, 220037, Республика Беларусь, e-mail:

Пациенты и медицинские работники могут отправить информацию о нежелательных реакциях на электронный адрес или заполнить форму извещения о нежелательных реакциях, размещенную на сайте СООО «НАТИВИТА» в разделе Фармаконадзор.

Передозировка

Среди возможных проявлений — учащение и усиление некоторых побочных эффектов, особенно диареи и кожных высыпаний. Лечение направлено на облегчение симптомов. Антидот не установлен.

https://youtube.com/watch?v=carz1xy8cBg

Меры предосторожности

При обсуждении применения гефитиниба для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) крайне важно провести оценку мутации EGFR в опухолевой ткани у всех пациентов. Если анализ образца опухоли невозможен, можно использовать циркулирующую опухолевую ДНК (ctDNA), извлеченную из образца крови (плазмы).

Необходимо применять только надежные и точные тесты с подтвержденным уровнем общей оценки для определения мутационного статуса EGFR в опухоли или ctDNA, чтобы избежать ложноположительных и ложноотрицательных результатов.

Интерстициальные заболевания легких

У некоторых пациентов, принимающих гефитиниб, наблюдались случаи интерстициального поражения легких, иногда с летальным исходом. При появлении таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, следует немедленно прекратить прием препарата и провести обследование. Если у пациента подтверждается интерстициальное легочное заболевание, лечение гефитинибом прекращается, и назначается соответствующая терапия.

К факторам, повышающим риск интерстициального поражения легких, относятся: курение, тяжелое общее состояние (PS>2), нормальная легочная ткань по данным КТ менее 50%, продолжительность болезни (немелкоклеточный рак легкого) менее 6 месяцев, наличие интерстициальной пневмонии в анамнезе, возраст старше 55 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

Гепатотоксичность и нарушения функции печени

На фоне приема гефитиниба иногда наблюдается бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина, а также редкие случаи гепатита. Сообщалось о единичных случаях печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с этим рекомендуется периодически контролировать функцию печени. При значительном увеличении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата следует прекратить.

При наличии цирроза печени уровень гефитиниба в плазме может увеличиваться.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно контролировать протромбиновое время.

Дополнительные меры предосторожности при использовании

При резком ухудшении или появлении симптомов кератита, таких как воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, нечеткость зрения, болезненность и/или покраснение глаз, пациент должен немедленно обратиться к офтальмологу. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение гефитинибом следует прекратить. Если симптомы не исчезают или возвращаются после возобновления терапии, стоит рассмотреть возможность отмены препарата.

При возникновении тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациенту следует незамедлительно обратиться к врачу.

В клинических испытаниях фазы I/II, где гефитиниб применялся в сочетании с лучевой терапией у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации, было зафиксировано 4 случая (один летальный) кровоизлияний в головной мозг среди 45 пациентов. Один случай кровоизлияния также наблюдался у ребенка с эпендимомой при монотерапии гефитинибом. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого подобные побочные эффекты не были зарегистрированы.

Гастроинтестинальная перфорация была отмечена у пациентов, принимающих гефитиниб, чаще всего в связи с другими известными факторами риска, такими как сопутствующие препараты (стероиды или НПВП), предшествующая история ГИ изъязвления, возраст, курение или метастазы в кишечнике.

Гефитиниб противопоказан пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Метаболизм гефитиниба осуществляется преимущественно через изофермент CYP3A4 и частично через CYP2D6.

Активные вещества, которые могут повышать концентрацию гефитиниба в плазме

Исследования in vitro показали, что гефитиниб является субстратом для P-gp, однако это не предполагает клинических последствий.

Вещества, ингибирующие CYP3A4, могут снижать клиренс гефитиниба. Совместный прием с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы, кларитромицином, телитромицином) может привести к увеличению концентрации гефитиниба в плазме. Это увеличение может быть клинически значимым, поскольку побочные реакции зависят от дозы и концентрации. У пациентов с генотипом CYP2D6, относящихся к медленным метаболизаторам, увеличение может быть более выраженным. Предварительное лечение интраконазолом (мощным ингибитором CYP3A4) увеличивало среднее значение AUC гефитиниба на 80% у здоровых добровольцев. При сопутствующей терапии с мощными ингибиторами CYP3A4 необходимо тщательно следить за пациентами на предмет побочных реакций на гефитиниб.

Нет данных о сопутствующей терапии с ингибиторами CYP2D6, однако мощные ингибиторы этого фермента могут удваивать концентрации гефитиниба в плазме у быстрых метаболизаторов CYP2D6.

Если назначается сопутствующее лечение с мощным ингибитором CYP2D6, необходимо внимательно следить за пациентами на предмет побочных реакций на гефитиниб. Активные вещества, которые могут снижать концентрации гефитиниба в плазме Вещества, являющиеся индукторами CYP3A4, могут увеличивать метаболизм и снижать концентрации гефитиниба в плазме, что приводит к снижению его эффективности. Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, барбитурами или настойкой зверобоя). Предварительное лечение рифампицином (мощным индуктором CYP3A4) у здоровых добровольцев снижало средние значения AUC гефитиниба на 83%.

Вещества, которые значительно увеличивают pH желудочного содержимого, могут снижать концентрацию гефитиниба в плазме и, соответственно, его эффективность. Высокие дозы антацидов короткого действия могут иметь аналогичный эффект, если их принимать близко по времени к приему гефитиниба.

Совместное применение гефитиниба с ранитидином в дозе, вызывающей устойчивое повышение pH желудочного содержимого ≥5, приводило к снижению среднего значения AUC гефитиниба на 47% у здоровых добровольцев.

Рекомендуется избегать совместного использования гефитиниба с ингибиторами протонной помпы (ИПП). Если лечение ИПП необходимо, гефитиниб следует принимать через 12 часов после последней дозы или за 12 часов до следующего приема дозы ИПП. Также рекомендуется соблюдать 6-часовой интервал между приемом антагонистов Н2-рецепторов/антацидов и гефитинибом.

Активные вещества, концентрация которых может изменяться при совместном применении с гефитинибом

Исследования in vitro показали, что гефитиниб имеет ограниченный потенциал ингибирования CYP2D6. В клинических испытаниях гефитиниб вводился совместно с метопрололом (субстратом CYP2D6), что приводило к 35% увеличению концентрации метопролола. Это увеличение может быть значимым для субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном. При использовании субстратов CYP2D6 в комбинации с гефитинибом следует рассмотреть возможность корректировки дозы субстрата CYP2D6, особенно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Гефитиниб ингибирует белок-переносчик BCRP in vitro, однако клиническая значимость этого факта остается неясной.

Другие возможные взаимодействия

У некоторых пациентов сообщалось о повышении МНО и/или случаях кровотечения при совместном приеме с варфарином. Пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно контролировать протромбиновое время.

Беременность и грудное вскармливание

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста, принимающим гефитиниб, и как минимум в течение двух недель после прекращения его приема, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Беременность

Данные о безопасности применения гефитиниба у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека остается неизвестным.

С учетом механизма действия и данных, полученных в исследованиях на животных, предполагается, что гефитиниб может негативно сказаться на плоде при применении у беременных женщин. Согласно данным из США, в общей популяции на фоне приема гефитиниба риск крупных пороков развития плода составляет 2-4%, а количество выкидышей — 15-20% от общего числа зарегистрированных беременностей. Женщину следует предупредить о потенциальной угрозе для плода и риске прерывания беременности. Назначение гефитиниба возможно только в случае крайней необходимости.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли гефитиниб с грудным молоком. Учитывая, что гефитиниб и его метаболиты накапливаются в молоке у кормящих самок крыс, применение гефитиниба противопоказано при грудном вскармливании, и его следует прекратить во время лечения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и обслуживанию механического оборудования

Поскольку во время терапии гефитинибом может развиться астения, необходимо проявлять осторожность при вождении автомобиля и работе с механизмами, требующими высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности

2 года.

Не применять после окончания срока годности.

Условия хранения

Сохранять при температуре, не превышающей 25°С, в защищенном от света и влаги пространстве. Держать в недоступном для детей месте.

Условия продажи в аптеках

Только по рецепту.

Вопрос-ответ

Что такое таблетки гефитиниб?

Гефитиниб (лат. Gefitinib) (ZD1839) — онкологический лекарственный препарат, применяемый в терапии рака лёгкого. Препарат был разработан компанией AstraZeneca и распространяется под торговым названием Иресса. По механизму действия является EGFR-ингибитором, препятствует прохождению сигнала от EGFR вниз по каскаду.

Как правильно принимать Гефитиниб?

Принимайте это лекарство внутрь, запивая полным стаканом воды. Используйте его в соответствии с аннотацией в одно и то же время каждый день. Его можно принимать как во время еды, так и натощак. Если это лекарство вызывает расстройство желудка, принимайте его во время еды.

Каковы показания к применению препарата Иресса?

Показания к применению Ирессы: терапия первой линии метастатического немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) с делециями экзона 19 EGFR или мутациями замещения экзона 21 (L858R), обнаруженными с помощью теста, одобренного FDA.

Что мне следует сказать врачу перед приемом гефитиниба?

Перед приемом гефитиниба сообщите своему врачу и фармацевту, какие рецептурные и безрецептурные лекарства, витамины и пищевые добавки вы принимаете или планируете принимать во время приема гефитиниба. Вашему врачу может потребоваться изменить дозировку ваших лекарств или внимательно следить за вами на предмет побочных эффектов.

Советы

СОВЕТ №1

Перед началом применения Гефитиниба обязательно проконсультируйтесь с врачом. Он поможет определить, подходит ли это лекарство именно вам, и даст рекомендации по дозировке и режиму приема.

СОВЕТ №2

Обратите внимание на возможные побочные эффекты. Ознакомьтесь с инструкцией и следите за своим состоянием. Если вы заметите какие-либо необычные симптомы, немедленно сообщите об этом своему врачу.

СОВЕТ №3

Не забывайте о регулярных медицинских обследованиях во время лечения. Это поможет контролировать эффективность терапии и своевременно выявлять возможные осложнения.

СОВЕТ №4

Соблюдайте режим приема препарата. Гефитиниб следует принимать в одно и то же время каждый день, чтобы поддерживать стабильный уровень лекарства в организме и повысить его эффективность.